Широко известно, что применение аналептиков - средств, сильно возбуждающих центральную нервную систему, благотворно сказывается на течении отравлений лекарственными препаратами, вызывающими ее глубокое торможение. Недаром эти средства называют еще оживляющими. К примеру, аналептик бемегрид быстро улучшает состояние отравленных люминалом, барбиталом и другими снотворными, стимулирует дыхание и кровообращение. Можно полагать, что для такого эффекта определенное значение имеет структурное сходство названных фармакологических антагонистов:
**( Совершенно очевидно, что антидотами при интоксикации лекарствами типа ацетилхолина являются также атропин и другие колинолитики)
*( О возросшей актуальности данного направления практической токсикологии говорит хотя бы такой факт: в книге "Лечение острых отравлений" (ред. - проф. М. Л. Тараховский, Киев: Здоровье, 1982) специальному рассмотрению лекарственных отравлений и методов борьбы с ними посвящен один из основных разделов)
Все сказанное указывает на большое практическое" значение лечебных средств, специфически влияющих на течение медикаментозных отравлений.* Мы рассмотрим те из них, которые, будучи химическими соединениями антидотного типа действия, могут непосредственно реагировать с лекарственными веществами или же вмешиваться в функцию тех или иных биоструктур. В связи с необходимостью в ряде случаев применять лекарства в заведомо больших, а нередко и токсических дозах такие средства иногда могут использоваться и профилактически одновременно или незадолго до приема соответствующего лечебного препарата. Логично предположить, что прежде всего это должны быть химические соединения, действующие на организм противоположно ядовитому агенту. И действительно, такие фармакологические антагонисты довольно широко используются на практике, так как способны тормозить или прерывать течение лекарственных отравлений. Их антидотный эффект может рассматриваться как следствие разнонаправленного реагирования с одними и теми или же с разными рецепторными структурами, т. е. основываться на различных видах функционального антагонизма. Так, препараты ацетилхолина (карбахолин и др.), действуя на соответствующие холинорецепторы, замедляют сердечный ритм, расширяют кровеносные сосуды, суживают зрачки, бронхи, усиливают секрецию слюнных и потовых желез, перистальтику кишечника, в то время как катехоламины (например, адреналин) вследствие возбуждения адренорецепторов вызывают в организме противоположные сдвиги. И хотя названные вещества имеют в организме разные "точки приложения", при адреналиновой интоксикации в качестве антидотов показаны соединения типа карбахолина, а при ацетилхолиновой - типа адреналина.** И конечно, прямыми функциональными антагонистами адреналиновых лекарственных средств являются α- и β-адреноблокаторы. В частности, при передозировках препаратов адреналина, изадрина, эфедрина противоядием служит α-адреноблокатор фентоламин. Есть еще немало примеров, когда противоположно действующие на организм лекарственные препараты выступают в роли антидотов. Наибольший интерес среди них, безусловно, представляют вещества, обладающие сходным химическим строением и вследствие этого конкурентно влияющие на однотипные рецепторы. Одним из таких соединений является налорфин, весьма близкий по строению к морфину, как это видно из приводимых далее формул. Налорфин (синоним - апторфин) оказался очень эффективным антидотом при острых отравлениях морфином и другими наркотическими препаратами из группы опия (кодеином, промедолом).
***( Купчинскас Ю. К., Василяускас Б. И., Кемпинскас В. В. Побочное действие лекарств. М.: Медицина, 1972)
**( Lery N., Ducluzean В. Enregistrement des effects secondaries des medicaments dans les essais ambulatoires. -Gar. med. Fr., 1973, v. 80, p. 29-34)
*( В нашей стране начиная с 1968 г. выходит периодическое издание - экспресс-информация "Побочное действие лекарств" (Изд-во Всесоюзного научно-исследовательского института медицинской и медико-технической информации), предназначенная для врачей, фармакологов, токсикологов, фармацевтов)
Получаемые таким образом данные служат материалом для выработки более обоснованных рекомендаций по применению лекарств, разработке рациональных схем лечения и мерах профилактики медикаментозных осложнений. Однако, несмотря на строго обоснованные правила применения и достаточно высокий качественный уровень современных лекарственных средств, пока еще нет гарантии полной безопасности их использования.* Так, французские исследователи в течение 5 лет наблюдали в специализированной токсикологической клинике 1814 случаев неблагоприятного, главным образом токсического действия лекарств. При этом они отметили, что наибольшее число осложнений давали болеутоляющие, противосвертывающие и нейротропные средства (соответственно 24, 14 и 9%).** Что касается причин медикаментозных отравлений, то анализ показывает, что примерно 60% из них возникают из-за передозировки лекарств, а около 40% связаны с различными изменениями внутренней среды организма и наблюдаются при приеме лекарств в допустимых лечебных дозах. При лекарственных отравлениях значительно чаще наблюдается не общая интоксикация, а нежелательное воздействие на те органы или системы, которые являются наиболее чувствительными к тому или иному лекарству.*** Так, препараты наперстянки в первую очередь действуют токсически на сердце, стрептомицин - на орган слуха, а цитостатические препараты - на кроветворную систему и печень.
*( Цит. по: Северова Ё. Я. Лекарственная непереносимость. М.: Медицина, 1977)
4) контроль за действием лекарств в широкой врачебной практике с информацией о выявленных при этом отклонениях в соответствующий регистрирующий центр.*
3) лимитированное клиническое испытание препарата;
2) предварительное клиническое изучение лекарства;
1) экспериментальное фармакологическое и токсикологическое исследование препарата;
В Советском Союзе создана стройная система контроля за безопасностью применения лекарственных средств. В настоящее время она включает четыре ступени:
*( Байнхауэр X., Шмакке 9. Мир в 2000 году. Свод международных прогнозов/ Сокр. пер. с нем. М.: Прогресс, 1973, с. 175)
Немецкие исследователи Байнхауэр и Шмакке пишут: "Очевидно, что в предстоящие 30 лет фармацевтическая промышленность будет расти более высокими темпами, чем в прошедшие полвека. Уже сейчас производство лекарственных препаратов имеет большое значение для химической промышленности (даже с экономической точки зрения). На их долю приходится 12% мирового производства химической промышленности".* Неудивительно поэтому, что в литературе последних лет приводятся многочисленные данные, свидетельствующие о все возрастающей опасности лекарственных интоксикаций.
*( Кудрин А. Н., Давыдова О. Н. Влияние пищи на усвоение организмом лекарственных препаратов и их фармакодинамику. - Клин, мед., 1975, 1, с. 13-17)
Одно из наиболее распространенных осложнений фармакотерапии - токсическое действие лекарств. По данным отечественных и зарубежных авторов, в настоящее время от 11 до 13% всех отравлений вызываются лекарствами. Основные их причины - передозировка медикаментозных средств или же нарушения функционирования органов выделения и ферментных систем, обеспечивающих биотрансформацию лекарств. Повышенная чувствительность отдельных лиц к лекарственным препаратам может возникнуть из-за недостаточной функции печени или почек. В этих случаях лекарственное вещество накапливается в организме и наступает его токсическое действие от обычных доз, в особенности при длительном применении. Отравления могут быть также следствием нерациональной комбинации и несовместимости медикаментов, что в свою очередь приводит к изменению скорости метаболизма лекарств, их выделения из организма, связывания с белками, а также к нарушению всасывания в желудочно-кишечном тракте. Это особенно важно отметить в связи с растущей тенденцией к одновременному приему нескольких лекарственных препаратов с целью усиления терапевтического эффекта. Не исключается возникновение токсических осложнений и при чрезмерно быстром введении лекарств в принятых дозах или же при нарушении способов их введения. Надо также отметить существенную роль составных частей пищи в усвоении организмом лекарственных препаратов и их фармако-динамике, что косвенно может определить возникновение и развитие медикаментозных интоксикаций. Так, ряд клиницистов и фармакологов как в нашей стране, так и за рубежом обратили внимание, что при приеме лекарств - ингибиторов моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид) - совместно с пищей и напитками, содержащими большое количество тирамина - биогенного амина с высокой степенью биологической активности (сыры, фасоль, пиво, сухое вино и др.), повышается кровяное давление вплоть до развития гипертензивных кризов с тяжелыми последствиями. Такие осложнения связываются с лекарственным ослаблением ферментной защиты организма против вещества гипертензивного действия, каким является тирамин. При этом обычная реакция его детоксикации (окислительное дезаминирование) резко затормаживается. Все больше накапливается данных об отрицательном влиянии алкогольных напитков на процессы превращения лекарств в организме. В частности, алкоголь потенцирует действие гистамина, барбитуратов, производных хлорпромазина и других веществ. Например, токсичность барбитуратов алкоголь повышает на 50% .*
Глава 7. Лекарственные интоксикации и антидоты
Глава 7. Лекарственные интоксикации и антидоты [1982 Осенгендлер Г.И. - Яды и противоядия]
